Welche Rolle spielen die Gene?
Gibt es eindeutig genetische Ursachen für Dystonien?
Die Ursache einer Dystonie oder dystonen Bewegungsstörung ist zur Zeit bei den meisten Patienten noch unklar. Die in den vergangenen Jahren entdeckten Dystoniegene spielen nur für einige wenige und zum großen Teil sehr seltene Unterformen von Dystonien eine Rolle. Für die Mehrzahl der Dystonien mit bisher unbekannter Ursache wird eine Kombination aus genetischen und äußeren Einflüssen (z. B. bestimmte Medikamente/Neuroleptika) angenommen.
Wie werden die einzelnen Dystonieformen unterteilt?
Nach der Ursache oder primär bzw. sekundär
Dystonieformen mit einer unbekannten oder genetischen Krankheitsursache werden als primäre Dystonien bezeichnet. Dabei ist die Dystonie in aller Regel das einzige oder Hauptsymptom der Erkrankung. Kommen jedoch zusätzlich zur Dystonie weitere Bewegungsstörungen hinzu (z. B. unwillkürliche Zuckungen/Myoklonus oder Parkinson-Symptome), spricht man von Dystonieplus-Syndromen. Bei den sekundären Dystonien kann - ebenfalls selten - ein eindeutiger Umweltfaktor, wie z.B. die Einnahme bestimmter Medikamente, für die Krankheitsentstehung verantwortlich gemacht werden.
Nach den Symptomen generalisiert oder fokal
Die Dystonien werden nach der Verteilung der Symptome weiter in die sog. generalisierte Form, bei welcher der ganze Körper von der Dystonie betroffen sein kann, und in die auf eine Muskelgruppe begrenzten fokalen Dystonien (z. B. Torticollis, Schreibkrampf, Blepharospasmus) unterteilt.
Welche Dystonieformen sind erblich?
Allgemein gesprochen: Unter den primären generalisierten Dystonien und den Dystonie-plus-Syndromen sind genetische Ursachen häufig. Sie beginnen meist im Kindesalter in den Beinen, bevor im Krankheitsverlauf weitere Muskelgruppen betroffen werden. Im Gegensatz dazu beginnen die primären fokalen Dystonien im Erwachsenenalter und bleiben im allgemeinen auch auf einzelne Muskelgruppen begrenzt und betreffen nicht die Beine. Das Ausmaß der Beteiligung genetischer Faktoren ist bei dieser Form bisher unklar. Bei den sekundären Dystonien scheinen die Gene, wenn überhaupt, nur eine geringe Rolle zu spielen.
Welche Gene sind bekannt?
Insgesamt werden zur Zeit 13 verschiedene primäre Dystonieformen bzw. Dystonie-plus-Syndrome genetisch unterschieden. Sie sind jedoch allesamt selten und werden mit DYT1 bis DYT13 bezeichnet. Das eigentliche Gen bzw. die Genveränderung ist bisher nur bei drei dieser 13 Formen bekannt:
DYT1-Dystonie
Primäre generalisierte Dystonien mit Beginn im Kindesalter werden häufig durch eine Veränderung im sog. DYT1 -Gen und dem dadurch gebildeten Protein TorsinA verursacht.
DYT5-Dystonie (Dopa-Responsive-Dystonie oder Segawa-Syndrom)
Beim Segawa-Syndrom (Dystonie-plus-Syndrom) ist ein wichtiger Baustein aus dem Dopamin-Stoffwechselweg verändert, sodass Dopamin in zu geringer Menge hergestellt wird. Dopamin ist ein Überträgerstoff für Nervenzellen und spielt eine große Rolle in der Kontrolle von Bewegungen. Segawa-Betroffene entwickeln manchmal im Krankheitsverlauf zusätzliche Parkinsonsymptome und lassen sich meistens gut mit kleinen Mengen von Dopamin behandeln.
DYT11-Dystonie (Myoklonus-Dystonie)
Die Myoklonus-Dystonie ist ein seltenes Dystonie-plus-Syndrom mit zusätzlich zur Dystonie auftretenden Zuckungen. Hier werden die Symptome nach Alkoholeinnahme deutlich milder. In einer Familie wurde eine Veränderung im Gen für einen Dopamin-Rezeptor (Anlagerungsstelle für Dopamin) gefunden. Bei den meisten anderen untersuchten Familien scheinen jedoch Mutationen im sog. ε-Sarkoglykan-Gen die Krankheit zu verursachen.
Viele Genorte, aber noch keine bekannten Gene
Für die meisten anderen genetischen Dystonietypen kennt man zwar den genauen Genort innerhalb der menschlichen Erbsubstanz auf einem der 23 Chromosomen; die entsprechenden Gene und Proteine sind aber noch unbekannt.
Hinweise auf genetisch bedingte Dystonien
Das gehäufte Auftreten von Dystoniefällen in einer Familie, früher Beginn einer Dystonie im Kindes- oder Jugendalter - ohne dass z.B. ein Geburtsschaden vorliegt - sowie das Auftreten der Dystonie zunächst in den Beinen und deren Ausbreitung im Krankheitsverlauf können für eine genetische Dystonie-Form sprechen.
Genetisches Testen
Ein Routinetest für die DYT1-Dystonie wird in Deutschland in einigen Universitätskliniken mit einem Dystonie-Schwerpunkt vorgenommen. Beim Segawa-Syndrom ist ein Gentest ebenfalls möglich, aber sehr aufwendig, da fast in jeder Familie unterschiedliche Genveränderungen auftreten. Er bringt in 40 bis 60 % der Fälle ein aussagekräftiges Ergebnis.
Bei allen anderen genetischen Formen kann eine Beteiligung des jeweiligen Genortes an der Krankheitsentstehung entweder unwahrscheinlich oder wahrscheinlich gemacht, jedoch noch nicht bewiesen werden. Das wird jedoch nur im Rahmen von Forschungsprojekten durchgeführt und gelingt nur bei Familien mit mehreren Betroffenen. Für den wahrscheinlichen Ausschluss eines Genortes genügen häufig kleinere Familien mit drei bis vier Betroffenen, während man für den positiven Nachweis acht bis zehn gleichartig betroffene Familienangehörige teste muss. Allen genetischen Tests sollte eine ausführliche Beratung durch einen Facharzt vorausgehen.
Konsequenzen für die Therapie?
Bisher ergaben sich - außer beim Segawa-Syndrom keine direkten Auswirkungen auf die Therapie. Es scheint sich jedoch abzuzeichnen, dass Patienten mit DYT1-Mutation besser auf bestimmte operative Verfahren ansprechen als Patienten ohne diese Veränderung. Eine "Gentherapie" ist derzeit nicht verfügbar und auch nicht innerhalb kürzerer Zeit zu erwarten. Ein besseres Verständnis der an Dystonien beteiligten Proteine lässt jedoch auf eine Verbesserung der medikamentösen Therapie hoffen.
Kurz zusammengefasst ...
... gibt es nur für einige wenige und zugleich seltene Dystonieformen eine eindeutig genetische und auch bereits nachweisbare Ursache. Als Faustregel gilt, dass die seltenen primären generalisierten Formen mit frühem Beginn häufig eine genetische Ursache haben, während die primären fokalen Formen mit spätem Beginn nur zum Teil genetisch bedingt sind. An der Entstehung der sekundären Formen sind hauptsächlich äußere Einflüsse (Medikamente), genetische Einflüsse aber offenbar weniger beteiligt.
Gerade die eindeutig genetisch bedingten Dystonieformen - seien sie auch noch so selten - sind jedoch für die weitere Untersuchung der Ursachen von Dystonien und das bessere Verständnis dieser Erkrankungen von größter Bedeutung.
Dr. mag. habil. Christine Klein studierte Medizin in Hamburg, Heidelberg, Lübeck, London und Oxford und erhielt eine spezielle klinische Ausbildung auf dem Gebiet der Bewegungsstörung bei Prof. N. Quinn, London, Prof. P. Vieregge, Lübeck, und Prof. S. Bressmann, New York. Seit 1997 beschäftigt sie sich mit molekulargenetischen Fragestellungen unterschiedlicher Dystonie-Formen. Von 1997 bis 1999 arbeitete sie in der Arbeitsgruppe von Prof. X. Breakefield und Dr. L. Ozelius, Boston, und leitet jetzt die neurogenetische Arbeitsgruppe der Klinik für Neurologie der Medizinischen Universität zu Lübeck mit dem Forschungsschwerpunkt "Dystonie und Parkinson-Syndrome".
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